Наименование
РИВАРОКСАБАН-ЛФ.
Торговое название
Ривароксабан-ЛФ.
Международное непатентованное название
Rivaroxaban.
Описание
Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета.
Состав
Активное вещество: ривароксабан – 10 мг;
вспомогательные вещества: магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат;
состав оболочки опадрай II (красный): поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол/ПЭГ, тальк, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), магнетит / железа оксид черный (E172).
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботическое средство. Прямой ингибитор фактора Ха.
Код АТХ
B01AF01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.
Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Ха непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Ха способствует образованию более чем 100 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Ха, связанным с протромбиназой, возрастает в 300000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Ха, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха способны прекратить усиленное увеличение образования тромбина. Как следствие, ривароксабан влияет на некоторые специфические и общие коагуляционные тесты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.
Фармакодинамические эффекты
Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (г=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) спустя 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) составляли от 13 до 25 секунд.
В клинико-фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамических эффектов ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивалось воздействие единичных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК): 3-факторного КПК (Факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (Факторы II, VII, IX и X). 3-факторый КПК снизил средние значения протромбинового времени (ПВ) Neoplastin приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с приблизительно 3,5 секундами, наблюдаемыми в случае 4-факторного КПК. Для сравнения, 3-факторный КПК оказал более значительное и более быстрое общее воздействие на обратимость изменений в образовании эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Во время стандартного клинического лечения с использованием ривароксабана проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако при клинической необходимости уровни ривароксабана могут быть измерены с помощью калиброванных тестов на анти-фактор Xa.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
Биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%), не зависит от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация-время») или Сmax (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг. Лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ в дозах 2,5 мг и 10 мг можно назначать во время еды или независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и Сmax на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда лекарственное средство высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия лекарственного средства, связанного с этим.
Биодоступность (AUC и Сmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от принятой дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. 1/3 принятой дозы выводится посредством почечной экскреции неизмененного вещества.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также за счет независимых от системы цитохрома Р450 механизмов. Окислительная деградация морфолиноновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизменный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пожилых пациентов.
Пол / пожилой возраст
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела
Слишком малая и большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Этнические различия
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность
У больных с циррозом печени и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана отличается незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых испытуемых.
Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: значительное увеличение средней AUC в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами, и увеличение свободной AUC в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с пациентами с умеренной почечной недостаточностью.
Данные у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.
У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Xа факторы было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время так же, в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.
Ривароксабан-ЛФ противопоказан больным с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, определяющейся по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5-, 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.
Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.
Вследствие высокого связывания с белками плазмы выведения ривароксабана на фоне диализа не ожидается.
Не рекомендуется назначать ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Следует соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Меры предосторожности»).
Совместное применение с мощными индукторами CYP3A4
В испытании фазы I, введение ривароксабана совместно с мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина рифампицином привело приблизительно к 50%-му снижению среднего значения AUC ривароксабана при одновременном снижении его фармакодинамических эффектов.
В испытании фазы IIа, фармакокинетика/фармакодинамика адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг дважды в день) изучались среди 19 пациентов, которых лечили от ТГВ или ТЭЛА, и которые совместно принимали мощный индуктор CYP3А4 и P-гликопротеина (рифампицин или фенитоин). Адаптированный режим дозирования для данных пациентов продемонстрировал аналогичную величину воздействия и фармакодинамику по сравнению с пациентами, которых лечили от ТГВ (15 дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг один раз в день) без сопутствующего введения какого-либо мощного индуктора CYP3A4.
Показания для применения
Ривароксабан-ЛФ показан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.
Ривароксабан-ЛФ показан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. подраздел о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА в разделе «Меры предосторожности»).
Способ применения и дозы
Режим дозирования
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.
В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях ривароксабан рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Продолжительность терапии зависит от типа крупной ортопедической операции. Продолжительность лечения:
5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
2 недели после большой операции на коленном суставе.
Лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ можно принимать независимо от приема пищи.
Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.
В случае пропуска дозы пациенту следует принять лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как до пропуска дозы.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Рекомендованная доза Ривароксабан-ЛФ для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом ривароксабана 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.
При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии ривароксабаном в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы ривароксабана 20 мг один раз в день.
Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.
Длительность
Режим дозирования
Общая суточная доза
Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА
От 1 до 21 дня
1-21 день
15 мг два раза в день
30 мг
После 22 дня
22 день и после
20 мг один раз в день
20 мг
Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА
После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА
10 мг или 20 мг один раз в день
10 мг или 20 мг
Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять ривароксабан для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки ривароксабана в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.
В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в день пациенту следует немедленно принять Ривароксабан-ЛФ и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.
Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Переход с антагонистов витамина К (АВК) на ривароксабан
При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, после приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО могут быть ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Переход с ривароксабана на антагонисты витамина К (АВК)
Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ривароксабан-ЛФ может способствовать повышению МНО. При переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК, Ривароксабан-ЛФ следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ривароксабан-ЛФ и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ривароксабан-ЛФ. После прекращения применения Ривароксабан-ЛФ достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ривароксабан-ЛФ следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Ривароксабан-ЛФ и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ривароксабан-ЛФ.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Применение Ривароксабан-ЛФ противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ривароксабан-ЛФ в этой группе больных. Применение Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Не требуется коррекция дозы Ривароксабан-ЛФ у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин.
- Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы Ривароксабана-ЛФ у пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) или среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) почечной недостаточностью.
- Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин).
При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.
При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в день не требуется коррекция дозы ривароксабана.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекция дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента.
Масса тела
Не требуется коррекция дозы.
Пол
Не требуется коррекция дозы.
Дети
Клинические данные по применению у детей и подростков до 18 лет отсутствуют (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены). Поэтому лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
Способ применения
Для приема внутрь.
Ривароксабан-ЛФ 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.
Для пациентов, у которых проглатывание таблетки целиком вызывает трудность, таблетку Ривароксабан-ЛФ можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.
Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд. Таблетку ривароксабана можно измельчить и приготовить суспензию в 50 мл воды. Перед введением ривароксабана следует подтвердить размещение зонда в желудке. Раздробленную таблетку ривароксабана следует вводить в 50 мл воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, таким образом, к уменьшению воздействия активного вещества. Энтеральное питание не требуется сразу после введения таблеток 10 мг.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам лекарственного средства.
- активное клинически значимое кровотечение.
- патологическое нарушение или состояние, которое считается значимым фактором риска массивного кровотечения. К ним относятся:
- имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта;
- наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
- недавняя травма головного или спинного мозга;
- недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах;
- недавнее внутричерепное кровоизлияние;
- диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода;
- артериовенозные аномалии развития;
- сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.
- сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью;
- беременность и период лактации;
- детский и подростковый период до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены).
Побочное действие
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может быть связано с повышенным риском возникновения скрытого или явного кровотечения из любых тканей и органов, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина К (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Риск развития кровотечений может увеличиваться в определенных группах пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают препараты, влияющие на гемостаз (см. раздел "Меры предосторожности"). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда такие как боли в груди или стенокардия.
При приеме ривароксабана сообщалось об известных осложнениях, вторичных по отношению к тяжелому кровотечению, таких как синдром сдавления и почечная недостаточность по причине недостаточной перфузии. В связи с этим, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.
Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных при приеме ривароксабана в клинических исследованиях, приведена ниже. Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), неизвестно (нельзя установить, исходя из доступных данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели); нечасто – тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов*, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, аллергический дерматит, отек Квинке и аллергический отек, очень редко – анафилактические реакции, включая анафилактический шок.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, обморок.
Нарушения со стороны органа зрения: часто – кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния).
Нарушения со стороны сердца: нечасто – тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов: часто – гипотензия, гематома.
Нарушения со стороны дыхательных путей: часто – носовое кровотечение, кровохаркание.
Желудочно-кишечные нарушения: часто – кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запор*, понос, рвота*; нечасто – сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня трансаминаз, нечасто – печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови*, повышение уровня гамма-ГТФ; редко – желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая поражение гепатобилиарной системы).
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто – крапивница; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS синдром.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – боли в конечностях*, нечасто – гемартроз, редко – мышечное кровоизлияние; неизвестно – компартмент-синдром вторичный по отношению к кровотечению.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагии**); нечасто – почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина, мочевины в крови) *.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – лихорадка*, периферические отеки, снижение физических сил и вялость (включая общую слабость и астению); нечасто – плохое самочувствие (в т.ч. недомогание); редко – местные отеки*.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто –повышение уровня ЛДГ*, повышение уровня липазы*, повышение уровня амилазы;
Травмы, отравления и постпроцедурные осложнения: часто – постпроцедурное кровотечение (в т.ч. послеоперационная анемия и кровотечение из раны), контузия, раневая секреция*; редко – сосудистая псевдоаневризма***.
* – наблюдаемые при профилактике венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава.
** – наблюдаемые при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые среди женщин в возрасте <55 лет.
*** - наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», http://www.rceth.by).
Передозировка
Зарегистрированы редкие случаи передозировки (до 600 мг – без развития кровотечения и других побочных реакций).
В связи с ограниченным всасыванием, ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.
Лечение: специфический антидот ривароксабана отсутствует. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Тактика при кровотечениях
Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (pVIIа). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение pVIIа должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста- коагулолога. Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.
Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина P
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.
Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.
К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Такое повышение AUC и Сmax считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Сmax в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.
Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Сmax в 1,3 раза. Такое повышение AUC и Сmax считается клинически незначимым.
Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривароксабан-ЛФ.
Взаимодействие с антикоагулянтами
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ривароксабан-ЛФ совместно с другими антикоагулянтами.
Взаимодействие с НПВС/ингибиторами агрегации тромбоцитов
После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 50
