Ивакард.
Таблетки.
Ивабрадин.
Антиангинальное средство.
Таблетки 5 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой светлого оранжево-розового цвета, с риской на одной стороне (для деления на две равные части/дозы);
таблетки 7,5 мг – круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой светлого оранжево-розового цвета.
Одна таблетка содержит:
активное вещество – ивабрадина 5,00 мг или 7,50 мг (в виде ивабрадина гидрохлорида 5,390 мг или 8,085 мг, соответственно);
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, лактозы моногидрат, магния стеарат;
оболочка (Опадрай II оранжевый 31F240016): лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), гипромеллоза, макрогол 4000, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).
Средства для лечения заболеваний сердца. Прочие средства для лечения заболеваний сердца.
Код АТХ: С01ЕВ17
Фармакодинамика
Механизм действия
Ивабрадин является средством, замедляющим частоту сердечных сокращений (ЧСС) посредством селективного и специфического ингибирования потоков If (ионных f каналов) системы управления сердечного ритма, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ритм сердца. Сердечные эффекты являются специфическими для синусового узла, не влияют на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин может взаимодействовать с потоком Ih сетчатки глаза, сходным по структуре с If каналами синусового узла сердца. Он участвует в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения) частичное ингибирование потока Ih ивабрадином может привести к неожиданному возникновению у пациентов световых феноменов. Световые феномены (фосфены) описывается как преходящие световые вспышки в ограниченной области поля зрения.
Фармакодинамическое действие
Основным фармакодинамическим действием ивабрадина у людей является специфическое зависимое от дозы уменьшение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС в дозах от 20 мг дважды в сутки выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития выраженной брадикардии менее 40 ударов в минуту.
При приеме в обычно рекомендуемых дозах уменьшение ЧСС составляет примерно 10 ударов в минуту в состоянии покоя и при физической нагрузке. Это приводит к уменьшению нагрузки на сердце и снижению потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или реполяризацию желудочков:
- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT;
- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45 %) ивабрадин не оказывал вредного влияния на ФВЛЖ.
Клиническая эффективность и безопасность
Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были изучены в 5 двойных слепых рандомизированных исследованиях (три – по сравнению с плацебо, и по одному – в сравнении с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, из которых 2617 получили ивабрадин.
Доказана эффективность ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки по показателям тестов с физической нагрузкой уже после 3-4 недели лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг дважды в сутки. Особенно, дополнительный эффект дозы выше 5 мг дважды в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом: общее время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг дважды в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг дважды в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. В этом исследовании антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтвердилась для пациентов в возрасте 65 лет и старше. В перекрестных исследованиях эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг дважды в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до появления лимитирующей стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина дважды в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 889 пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 725 пациентов не выявлено дополнительной эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина 10 мг на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодипина (через 3-4 часа после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 1277 пациентов ивабрадин показал статистически значимую дополнительную эффективность в ответ на лечение (показано как уменьшение, по крайней мере, на 3 приступа стенокардии в неделю и/или удлинение времени депрессии сегмента ST на 1 мм, по крайней мере, на 60 секунд при нагрузке на беговой дорожке) максимальной дозой амлодипина 5 мг или нифедипина GITS 30 мг на спаде терапевтической активности (через 12 часов после приема ивабрадина внутрь) в течение 6-недельного периода лечения (отношение шансов
p-значение
Комбинированная первичная конечная точка
793 (24,47)
973 (28,71)
0,82
- Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Ивабрадин применяется для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥70 ударов в минуту. Ивабрадин следует назначать:
• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов у взрослых;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с недостаточным контролем на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
- Лечение хронической сердечной недостаточности.
Ивабрадин применяется при хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥75 ударов в минуту в комбинации со стандартной терапией, включающей терапию бета-адреноблокаторами, или при противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов, а также их непереносимости.
Таблетки следует применять внутрь дважды в сутки, т. е. утром и вечером во время еды.
Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии
Рекомендуется, чтобы решение о начале или изменении терапии принималось при регулярном контроле частоты сердечных сокращений, ЭКГ или при амбулаторном, мониторинге в течение 24 часов.
Начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки у пациентов в возрасте до 75 лет. Если симптомы сохраняются в течение 3-4 недель, начальная доза хорошо переносилась, частота сердечных сокращений в состоянии покоя остается более 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена до следующей более высокой дозы у пациентов, получавших ивабрадин в дозе 2,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.
Если в течение 3 месяцев после начала лечения симптомы стенокардии не уменьшаются, лечение ивабрадином должно быть прекращено.
Кроме того, лечение должно быть прекращено, если в течение 3 месяцев симптоматическое улучшение незначительное или если не наблюдается клинически значимого уменьшения частоты сердечных сокращений в состоянии покоя.
Если при лечении частота сердечных сокращений в состоянии покоя уменьшается до значений менее 50 ударов в минуту, или пациент ощущает такие симптомы брадикардии как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, необходимо уменьшить дозу ивабрадина до 2,5 мг (половина таблетки 5 мг) дважды в сутки. После снижения дозы необходимо контролировать частоту сердечных сокращений. Лечение должно быть прекращено, если при снижении дозы ивабрадина частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту или сохраняются симптомы брадикардии.
Лечение хронической сердечной недостаточности
Лечение должно проводиться только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы лечащий врач имел опыт в лечении хронической сердечной недостаточности.
Обычная рекомендуемая начальная доза ивабрадина – 5 мг дважды в сутки. После 2 недель применения доза может быть увеличена до 7,5 мг дважды в сутки, если частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, или уменьшена до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в минуту, или в случае сохранения симптомов брадикардии, таких как головокружение, усталость или артериальная гипотензия. Если частота сердечных сокращений составляет 50-60 ударов в минуту, доза должна составлять 5 мг дважды в сутки.
Если в процессе лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно менее 50 ударов в минуту, или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, доза должна быть понижена до следующей меньшей дозы у пациентов, получавших 7,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, получавших 2,5 мг дважды в сутки или 5 мг дважды в сутки, частота сердечных сокращений в состоянии покоя стабильно более 60 ударов в минуту, доза может быть увеличена до следующей более высокой дозы.
Лечение должно быть прекращено, если частота сердечных сокращений остается менее 50 ударов в минуту, или у пациента сохраняются симптомы брадикардии.
Пациенты пожилого возраста
Пациентам в возрасте 75 лет и старше перед повышением дозы рекомендуется меньшая начальная доза (2,5 мг дважды в сутки, т. е. половина таблетки 5 мг дважды в сутки), при необходимости.
Пациенты с нарушениями функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина выше 15 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Отсутствуют доступные данные у пациентов с клиренсом креатинина ниже 15 мл/мин. Поэтому применять ивабрадин в этой популяции следует с осторожностью.
Пациенты с нарушениями функции печени
Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку его применение у таких пациентов не изучалось, и возможно существенное увеличение системного воздействия.
Пациенты детского и подросткового возраста
Безопасность и эффективность ивабрадина при лечении хронической сердечной недостаточности у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Прием больших доз ивабрадина может вызывать появление одышки или чувства усталости из-за уменьшения частоты сокращений сердца. В случае приема большего, чем требовалось количества таблеток, пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу.
В случае пропуска очередной дозы лекарственного средства нужно просто принять следующую дозу в обычное для нее время. Нельзя принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную.
Наиболее частые побочные реакции ивабрадина, световые явления (фосфены) и брадикардия, носили зависимый от дозы характер и были связаны с фармакологическим действием ивабрадина.
Упомянутые далее побочные эффекты приведены в соответствие с классификацией систем органов MedDRA и частотой встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1 /100 до <1/10), нечасто (≥1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), не известно (нельзя определить по доступным данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: эозинофилия.
Нарушения со стороны сердца
Часто: брадикардия, АВ блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий.
Нечасто: сильное сердцебиение (пальпитация), наджелудочковая экстрасистолия.
Очень редко: АВ блокады II и III степени, синдром слабости синусового узла.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: неконтролируемое кровяное давление.
Нечасто*: артериальная гипотензия (возможно связанная с брадикардией).
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Нечасто: одышка.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль (обычно в первый месяц лечения), головокружение (возможно связанное с брадикардией).
Нечасто*: обморок (возможно связанный с брадикардией).
Нарушения метаболизма и питания
Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.
Нарушения со стороны органов зрения
Очень часто: световые явления (фосфены).
Часто: нечеткое зрение.
Нечасто*: диплопия, нарушение зрение.
Нарушение со стороны органов слуха и лабиринта
Нечасто: вертиго.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в области живота*.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто*: ангионевротический отек, высыпания.
Редко*: эритема, зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей
Нечасто: мышечные судороги.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Нечасто*: астения (возможно связанная с брадикардией), усталость (возможно связанная с брадикардией).
Редко*: недомогание (возможно связанное с брадикардией).
Исследования
Нечасто: повышенный уровень креатина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.
*Частоту определяли из спонтанных сообщений о побочных реакциях во время клинических исследований.
Описание отдельных побочных реакций
У 14,5 % пациентов сообщалось световые феномены (фосфены), в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены могут быть также описаны как гало, разложение изображения (стробоскопический или калейдоскопический эффекты), цветные яркие вспышки или несколько изображений (устойчивость сетчатки глаза). Обычно фосфены появляются в первые два месяца лечения, после чего они могут появиться повторно. Обычно сообщается о фосфенах слабой или средней интенсивности. Фосфены исчезают во время или после лечения, большинство (77,5 %) – во время лечения. Менее 1 % пациентов изменили свой распорядок дня или прекратили лечение в связи с фосфенами.
У 3,3 % пациентов сообщалось о брадикардии, особенно, в первые 2-3 месяца лечения. Тяжелой формой брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд./мин. имели 0,5% пациентов.
В исследовании SIGNIFY фибрилляцию предсердий наблюдали у 5,3 % пациентов, применявших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % в группе плацебо. В обобщенном анализе II/III фазы двойных слепых контролируемых клинических испытаний продолжительностью, по крайней мере, 3 месяца, включающих более чем 40 000 пациентов, частота фибрилляций предсердий составляла 4,86 % у пациентов в группе ивабрадина по сравнению с 4,08 % в группе контроля, что соответствует соотношению риска 1,26, 95 % ДИ
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного средства.
В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции по медицинскому применению или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» rceth.by.
- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
- частота сердечных сокращений в состоянии покоя менее 70 ударов в минуту до начала лечения;
- кардиогенный шок;
- острый инфаркт миокарда;
- тяжелая артериальная гипотензия (<90/50 мм рт. ст.);
- тяжелая печеночная недостаточность;
- синдром слабости синусового узла;
- синоатриальная блокада;
- нестабильная или острая сердечная недостаточность;
- наличие у пациента искусственного водителя ритма (частота сердечных сокращений регулируется исключительно с помощью кардиостимулятора);
- нестабильная стенокардия;
- АВ блокада III степени;
- одновременное применение с мощными ингибиторами цитохрома Р450 ЗА4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;
- одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4 со свойствами понижать частоту сердечных сокращений;
- беременность, кормление ребенка грудью и женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся надлежащими методами контрацепции.
Симптомы: передозировка может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии.
Лечение. Тяжелую форму брадикардии следует лечить симптоматически в специализированных условиях. При брадикардии со слабой гемодинамической толерантностью следует оценить симптоматическое лечение, включая внутривенное введение таких бета-стимулирующих средств, как изопреналин. При необходимости может быть назначена временная электрокардиостимуляция.
Особые предупреждения
Неблагоприятное влияние на клинические исходы у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией
Ивабрадин применяется только для симптоматической терапии хронической стабильной стенокардии, так как лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых событий).
Измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС)
Учитывая возможность существенного колебания ЧСС при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения частоты сердечных сокращений, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Такое определение должно быть также проведено пациентам с медленной частотой сердечных сокращений, особенно, если частота сердечных сокращений замедляется <50 ударов в минуту, или после снижения дозы.
Сердечные аритмии
Ивабрадин не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий и, возможно, теряет эффективность при развитии тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Ивабрадин не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или с другими сердечными аритмиями, связанными с функцией синусового узла.
У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или мощные антиаритмические препараты I класса. Рекомендуется во время терапии ивабрадином проводить регулярное клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), которое должно также включать контроль ЭКГ при клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения усиленного сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма).
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им следует обратиться к врачу в случае появления таких симптомов.
Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.
Пациенты с хронической сердечной недостато