Наименование
Тамифлю капс.75мг в блист.в уп №10х1
Описание
Твердые желатиновые капсулы, размером 2. Корпус - серый, непрозрачный; крышечка - светло-желтая, непрозрачная. Содержимое капсул - порошок от белого до желтовато-белого цвета. На капсуле имеется надпись “ROCHE” (на корпусе) и “75 mg” (на крышечке) светло-синего цвета.
Основное действующее вещество
сельтамивир
Форма выпуска
Капсулы
Дозировка
75мг
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов нейраминидазы вируса, гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.
Осельтамивира карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность in vivo вирусов гриппа А и В в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах аналогичных приему человеком 75 мг два раза в день.
Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.
Значение медианы ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0.1 нМ до 1.3 нМ, для гриппа В было 2.6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось о более высоких значениях IC50 для гриппа В - вплоть до 8.5 нМ.
Клинические исследования
Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа
Данное показание базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых преобладающим был грипп А.
Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или респираторными заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период эпидемии гриппа в данной местности.
Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше
Отбирались те пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36 часов, у которых была лихорадка ≥ 37.8°, сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, недомогание, слабость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа (n=2413), включенных в исследования лечения, назначение осельтамивира 75 мг два раза в день в течение 5 дней снизило среднюю продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5.2 дня (95% доверительный интервал 4.9-5.5 дня) до 4.2 дня (95% доверительный интервал 4.0-4.4 дня; р ≤ 0.0001).
Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12.7% (135/1063) в группе плацебо до 8.6% (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0.0012).
Лечение гриппа в популяциях высокого риска
Средняя продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (≥ 65 лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, получавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней. В группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0.0156).
У положительных в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельтамивир - 14% (16/118) (р=0.5976).
Лечение гриппа при беременности
Контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира в период беременности не проводились, однако, имеется доказательство пользы данного режима дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований, в виде более низкой заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа указывают на более низкую концентрацию активного метаболита, однако регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые популяции»).
Лечение гриппа у детей
В исследовании здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), у которых была лихорадка (≥ 37.8°С) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом пациентов были заражены гриппом А и 33% - гриппом В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья, активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1.5 дня (95% доверительный интервал 0.6-2.2 дня; р < 0.0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26.5% (53/200) в группе плацебо до 16% (29/183) в группе принимавших осельтамивир (р=0.013).
В другое исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из которых 53.6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличивался на 10.8% в группе принимавших осельтамивир, в сравнении с 4.7% в группе плацебо (р=0.0148).
Европейское агентство лекарственных средств (ЕМА) отсрочило необходимость подавать результаты исследований препарата Тамифлю® в одной или более подгруппах педиатрической популяции больных гриппом. См. раздел «Способ применения и дозировка» для получения информации по использованию в педиатрической популяции.
Показание к применению у детей до 1 года основано на экстраполяции данных по эффективности у детей старшего возраста; рекомендованный режим дозирования базируется на данных фармакокинетического моделирования (см. раздел «Фармакокинетика»).
Лечение инфекции гриппа В
В целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для исчезновения всех симптомов, на 0.7 дня (95% доверительный интервал 0.1-1.6 дня; р=0.022) и продолжительность лихорадки (≥ 37.8°С), кашля и насморка на один день (95% доверительный интервал 0.4-1.7 дня; р<0.001), по сравнению с плацебо.
Профилактика гриппа
Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих лечения для предупреждения гриппа (number needed to treat - NNT).
Профилактика после контакта
В одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12.6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг один раз в день, в пределах двух суток после развития симптомов у больного и продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163 случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение
95% доверительный интервал (ДИ) 6-16, р ≤ 0.0001
). У лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT - number needed to treat) составляло 10 (95% CI 9-12); и 16 у всех участников исследования (ITT) (95% CI 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности вирусом гриппа источника инфекции. Эффективность осельтамивира для предупреждения гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики, до 7% (10/135) в группе, получивших профилактику (62.7% уменьшение
95% ДИ 26.0-81.2; р=0.0042
). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84) в группе, получавших профилактику (58.5% уменьшение
95% ДИ 15.6-79.6; р=0.0114
).
В соответствии с анализом подгруппы 1-12-летних детей, у которых заметно уменьшалась частота возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19% (21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе, получавших профилактику (64.4% уменьшение
95% ДИ 15.8-85.0; р=0.0188
). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе, не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе, получавших профилактику (80.1% уменьшение (95% ДИ 22.0-94.9; р=0.0206)). В популяции детей NNT составляло 9 (95% CI 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей - контактов подтвержденных источников заражения вирусом гриппа.
Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии
Профилактику гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании экспозиции см. в разделе «Фармакокинетика».
Профилактика во время эпидемии гриппа среди населения
В объединенном анализе двух исследований, в которых принимали участие невакцинированные и здоровые в других отношениях взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг один раз в день в течение шести недель значительно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 25/519 (4.8%) в плацебо группе до 6/520 (1.2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение (95% ДИ 1.6-5.7); р=0.0006) во время вспышки гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50). В исследовании, проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80% участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение 75 мг осельтамивира один раз в день в течение шести недель существенно уменьшало частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 12/272 (4.4%) в группе плацебо до 1/276 (0.4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение 95%
ДИ 1.5-6.6
; р=0.0015. NNT в этом исследовании составляло 25 (95% CI 23-62).
Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом
Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов
195 - плацебо,193 - осельтамивир
, 87 пациентов с трансплантацией кроветворных стволовых клеток
43 - плацебо, 44 - осельтамивир
, пациенты с другими иммунодепрессивными состояниями не исследовались), в том числе 18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа, определяющаяся вирусной культурой, и/или 4-кратное увеличение титра HAI антител. Частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2.9% (7/238) в группе плацебо и 2.1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2.3%-4.1%; р=0.772).
Специфических исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не проводилось.
Резистентность к осельтамивиру
Клинические исследования
Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к осельтамивиру был рассмотрен в ходе клинических исследований, спонсированных компанией Рош. Развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от менее 1% у взрослых до 18% у младенцев до 1 года. Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату. Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на эффективность лечения и не вызывала дли
тельного сохранения симптомов гриппа.
Популяция пациентов
Пациенты с мутациями чувствительности (%)
Определение фенотипа*
Определение гено- и фенотипа*
Взрослые и подростки
0.62% (14/2253)
0.67% (15/2253)
Дети (1-12 лет)
3.89% (66/1698)
4.24% (72/1698)
Младенцы (<1 года)
18.31% (13/71)
18.31% (13/71)
* Полное определение генотипа не проводилось во всех исследованиях.
На данный момент отсутствуют доказательства возникновения лекарственной устойчивости, связанной с использованием препарата Тамифлю® в клинических исследованиях постконтактной (7 дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа у иммунокомпетентных пациентов. В течение 12-недельного исследования профилактики у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась.
Клинические данные и данные наблюдений
Естественные мутации, связанные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro были обнаружены для вирусов гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с иммунодефицитом. Пациенты с иммунодефицитом и дети раннего возраста имеют более высокий риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время лечения.
Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1 стала спорадически выявляться. Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.
Фармакокинетика
Общая информация
Всасывание
Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема осельтамивира фосфата (пролекарства) и в высокой степени превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) под действием эстераз печени. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита. Концентрации пролекарства составляют менее 5% от активного метаболита. Концентрации пролекарства и активного метаболита в плазме пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Распределение
Объем распределения активного метаболита (осельтамивира карбоксилата) у человека приблизительно 23 л - объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, то осельтамивира карбоксилат распределяется во всех точках распространения вируса гриппа.
Связь активного метаболита с белками плазмы незначительна (около 3%).
Метаболизм
Осельтамивир почти полностью трансформируется в осельтамивира карбоксилат эстеразами печени. Исследования in vitro демонстрируют, что осельтамивир и активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоэнзимов цитохрома Р450. Исследования in vivo не выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов.
Выведение
После всасывания осельтамивир элиминируется главным образом (>90%) путем конверсии в осельтамивира карбоксилат. После достижения пиковой концентрации активный метаболит имеет время полувыведения от 6 до 10 часов. Активный метаболит полностью выделяется через почки. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что показывает, что кроме гломерулярной фильтрации происходит и тубулярная секреция. Менее 20% от принятой внутрь дозы, помеченной радиологически, выделяется с калом.
Особые популяции
Детская популяция
Младенцы до 1 года
Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность препарата Тамифлю® оценивались в двух неконтролируемых открытых исследованиях, включавших инфицированных гриппом детей младше 1 года (n=12435). Уровень клиренса активного метаболита, скорректированный по массе тела, снижался у пациентов младше 1 года. Концентрации метаболита также более вариабельны у детей данной возрастной группы. Имеющиеся данные показывают, что дозировка 3 мг/кг у детей 0-12 месяцев позволяет достичь концентрации пролекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у детей более старшего возраста и у взрослых при приеме препарата Тамифлю® в рекомендованной дозе (см. разделы «Показания к применению» и «Способ применения и дозировка»).
Репортированные нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности у более старших детей. Нет данных о постконтактной профилактике гриппа у детей младше 1 года. Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.
Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии
Результаты моделирования применения препарата в дозировке 3 мг/кг один раз в сутки у младенцев младше 1 года демонстрируют, что экспозиция препарата находится в том же диапазоне, что и при режиме дозирования 75 мг один раз в сутки у взрослых, или превышает его. Экспозиция препарата не превышает экспозицию, наблюдавшуюся при лечении младенцев младше 1 года (3 мг/кг два раза в сутки), и ожидается, что профиль безопасности будет сопоставим (см. раздел «Побочное действие»). Клинические исследования по профилактике гриппа у младенцев в возрасте < 1 года не проводились.
Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше
Фармакокинетика осельтамивира изучалась в исследованиях фармакокинетики однократной дозы у младенцев, детей и подростков в возрасте от 1 года до 16 лет. Фармакокинетику повторных доз исследовали на небольшом числе детей, которые принимали участие в клиническом исследовании эффективности лекарственного средства. У маленьких детей клиренс про-лекарства и его активного метаболита был выше, чем у взрослых, результатом чего являлась более низкая концентрация при данной дозе в мг/кг. При применении дозы 2 мг/кг достигаемая концентрация осельтамивира карбоксилата была сравнима с концентрацией, получаемой у взрослых после однократного применения дозы 75 мг (приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков 12 лет и старше подобна таковой у взрослых.
Пожилые пациенты
Концентрация активного метаболита у пожилых пациентов (в возрасте 65-78 лет) в фазе постоянной концентрации была на 25-35% выше, чем у взрослых в возрастной группе младше 65 лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Периоды полувыведения у пожилых были схожи с таковыми у молодых взрослых. На основании концентрации лекарственного средства и переносимости показано, что пожилым пациентам не требуется коррекции дозы, если нет сопутствующего тяжелого нарушения почечной функции (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Почечная недостаточность
Применение 100 мг осельтамивира фосфата два раза в день в течение 5 дней у пациентов с
почечной недостаточностью различной степени тяжести продемонстрировало, что концентрация осельтамивира карбоксилата является обратно пропорциональной уменьшению почечной функции. См. дозирование в разделе «Способ применения и дозировка».
Печеночная недостаточность
На основании исследования in vitro не ожидается существенного повышения концентрации осельтамивира или его активных метаболитов, и это подтверждено в клинических исследованиях у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Беременные
Обобщенный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования препарата Тамифлю®, описанный в разделе «Способ применения и дозировка», приводит к более низкой концентрации (в среднем на 30% на протяжении всех триместров) активного метаболита при беременности в сравнении с таковой у небеременных женщин. Однако предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию (значения ДИ 95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима дозирования в данной популяции пациентов, основанное на данных наблюдательных исследований. Таким образом, регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Доклинические данные по безопасности
Обычные доклинические исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека. Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются типичными для видов грызунов, вовлеченных в исследование. Сопоставляя предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют соотношение риска и пользы при применении препарата Тамифлю® по зарегистрированным показаниям.
Исследования тератогенности были проведены на крысах и кроликах с дозами до 1500 мг/кг/сутки и 500 мг/кг/сутки, соответственно. Воздействия на развитие плода не отмечалось. У самок и самцов крыс было проведено исследование по влиянию на фертильность с использованием доз до 1500 мг/кг в сутки; неблагоприятного влияния выявлено не было. В пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах, при использовании дозы 1500 мг/кг в сутки отмечалось удлинение родов: разность в границах безопасности между концентрацией, достигаемой у человека и максимальной переносимой дозой (500 мг/кг сутки) у крыс оказалась для осельтамивира 480-кратной и в случае активного метаболита 44-кратной. Концентрация лекарства в крови у плода крыс и кроликов была примерно 15- 20% от материнской.
У лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с грудным молоком у человека. Экстраполируя данные, полученные в опытах на животных, производные значения для человека составляют 0.01 мг в сутки и 0.3 мг сутки осельтамивира и активного метаболита, соответственно.
Возможность развития кожных аллергических реакций при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших лечение чистым действующим веществом, возникла эритема. У кроликов отмечалось преходящее раздражение глаз.
В исследовании токсичности однократных высоких доз осельтамивира фосфата (до 1310 мг/кг), принимаемых внутрь, не было выявлено отрицательного воздействия на взрослых крыс, но эти дозы оказывали токсичное воздействие на молодых 7-дневных крысят, вызывая в числе прочего и смертельные случаи. Эти действия отмечали при дозах 657 мг/кг и выше. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных воздействий отмечено не было, в том числе и при длительном лечении (при применении 500 мг/кг/сутки до 7-21 дня после родов).
Показания к применению
Лечение гриппа
Препарат Тамифлю® показан взрослым и детям, включая доношенных младенцев, с наличием симптомов, типичных для гриппа, в период циркуляции вируса гриппа в популяции. Эффективность была доказана в случае начала терапии в течение двух суток от начала симптомов гриппа.
Профилактика гриппа
Постконтактная профилактика у взрослых и детей в возрасте от одного года и старше после контакта с клинически диагностированным гриппом при массовом распространении вируса гриппа среди населения.
Должное использование препарата Тамифлю® для профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае сообразно обстоятельствам и потребностям защиты популяции в исключительных случаях (например, в случае несоответствия между циркулирующим штаммом вируса и вакциной, а также в период пандемии) может быть рассмотрена возможность сезонной профилактики у лиц в возрасте от одного года и старше.
Препарат Тамифлю® показан для постконтактной профилактики гриппа у детей младше 1 года во время вспышки пандемии гриппа (см. раздел «Фармакокинетика»).
Препарат Тамифлю® не заменяет вакцинацию против гриппа.
Применение антивирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно определяться на основе официальных рекомендаций. Решения относительно использования осельтамивира для лечения и профилактики должны приниматься с учетом данных о циркулирующих вирусах гриппа, доступной информации о моделях лекарственной чувствительности для каждого времени года и влияния заболевания в различных географических регионах и популяциях пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).
Способ применения и дозы
Порошок Тамифлю® промышленного производства для приготовления суспензии 6 мг/мл для приема внутрь - предпочтительная форма выпуска для применения у детей и у взрослых пациентов, испытывающих затруднение при проглатывании капсул, или которым требуется более низкая доза препарата.
Взрослые и подростки 13 лет и старше
Лечение
Рекомендованная доза для приема внутрь составляет 75 мг осельтамивира два раза в день в течение 5 дней для подростков (13-17 лет) и взрослых.
Масса тела
Рекомендуемая доза в течение 5 дней
> 40 кг
75 мг два раза в день
Лечение необходимо начинать не позднее 2 суток от момента развития симптомов гриппа.
Постконтактная профилактика
Рекомендованная доза для профилактики гриппа после тесного контакта с больным гриппом составляет 75 мг осельтамивира один раз в день в течение 10 дней для подростков (13-17 лет) и взрослых. Лечение необходимо начинать не позднее 2 суток от момента контакта с больным.
Масса тела
Рекомендуемая доза в течение 10 дней
> 40 кг
75 мг один раз в день
Профилактика во время эпидемии гриппа в сообществе
Для профилактики гриппа во время вспышки эпидемии рекомендовано применение 75 мг осельтамивира один раз в день в течение 6 недель.
Детская популяция
Дети от 1 года до 12 лет
Лечение
Скорректированные по массе тела режимы дозирования, рекомендуемые для лечения младенцев и детей в возрасте 1 года или старше, составляют:
Масса тела
Рекомендованная доза в течение 5 дней
10-15 кг
30 мг два раза в день
>15-23 кг
45 мг два раза в день
>23-40 кг
60 мг два раза в день
>40 кг
75 мг два раза в день
Лечение необходимо начинать не позднее 2 суток от момента развития симптомов гриппа.
Постконтактная профилактика
Рекомендованная доза препарата Тамифлю® для постконтактной профилактики составляет:
Масса тела
Рекомендованная доза в течение 10 дней
10-15 кг
30 мг один раз в день
>15-23 кг
45 мг один раз в день
>23-40 кг
60 мг один раз в день
>40 кг
75 мг один раз в день
Профилактика во время эпидемии гриппа в сообществе
Профилактика во время вспышки эпидемии гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.
Младенцы в возрасте от 0 до 12 месяцев
Лечение
Во время вспышки пандемии гриппа рекомендуемая лечебная доза для детей от 0 до 12 месяцев составляет 3 мг/кг два раза в день. Это основывается на фармакокинетических данных и данных по безопасности, которые показывают, что при применении этой дозы у детей от 0 до 12 месяцев обеспечиваются плазменные концентрации пролекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у взрослых и более старших детей (см. раздел «Фармакокинетика»). Для лечения детей от 0 до 12 месяцев рекомендуются следующие схемы дозирования:
Масса тела*
Рекомендуемая доза в течение 5 дней
3 кг
9 мг два раза в день
4 кг
12 мг два раза в день
5 кг
15 мг два раза в день
6 кг
18 мг два раза в день
7 кг
21 мг два раза в день
8 кг
24 мг два раза в день
9 кг
27 мг два раза в день
10 кг
30 мг два раза в день
* Настоящая таблица не содержит всех возможных вариантов массы тела пациентов данной популяции. Для всех пациентов младше 1 года применяется дозировка 3 мг/кг вне зависимости от массы тела пациента.
Лечение должно быть начато как можно скорее в пределах первых двух дней от появления симптомов гриппа.
Эти рекомендации по дозировке не подходят для недоношенных детей, т.е. менее 36 недель гестационного возраста. Для данной группы пациентов нет достаточного количества данных, им может потребоваться другая дозировка по причине незрелости психофизиологических функций.
Профилактика после контакта
Профилактическая доза, рекомендуемая для детей в возрасте менее 1 года во время вспышки пандемии гриппа - половина суточной терапевтической дозы. Это основывается на клинических данных, полученных у младенцев и детей в возрасте 1 года и старше, а также взрослых, которые показывают, что профилактическая доза, соответствующая половинной терапевтической суточной дозе, клинически эффективна для того чтобы избежать гриппа. Для младенцев от 0 до 12 месяцев рекомендуется следующая профилактическая схема, адаптированная согласно возрасту (см. раздел «Фармакокинетика» сведения о моделировании экспозиции:
Возраст
Рекомендуемая доза в течение 10 дней
от 0 до 12 месяцев
3 мг/кг один раз в день
Эти рекомендации по дозировке не подходят для недоношенных детей, т.е. менее 36 недель гестационного возраста. Для данной группы пациентов нет достаточного количества данных, им может потребоваться другая дозировка по причине незрелости психофизиологических функций.
Профилактика гриппа во время эпидемии
Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась в популяции детей от 0 до 12 месяцев.
Инструкции по приготовлению экстемпорального раствора см. в разделе «Особые меры предосторожности при утилизации лекарственных средств».
Особые группы
Печеночная недостаточность
Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. Исследования пациентов детского возраста с печеночной недостаточностью не проводились.
Почечная недостаточность
Лечение гриппа
У взрослых и подростков (13-17 лет) со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется проводить коррекцию дозы. В представленной ниже таблице детализированы рекомендуемые дозы.
Клиренс креатинина
Рекомендуемая доза для лечения
>60 (мл/мин)
75 мг два раза в день
>30 до 60 (мл/мин)
30 мг (суспензия) два раза в день
>10 до 30 (мл/мин)
30 мг (суспензия) один раз в день
≤10 (мл/мин)
Не рекомендуется (данные отсутствуют)
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
30 мг после каждого сеанса гемодиализа
Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе*
30 мг (суспензия) разовая доза
* Данные, полученные из исследований пациентов, находящихся на постоянном перитонеальном диализе в амбулаторных условиях (ПАПД); ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата будет выше, когда применяется автоматизированный перитонеальный диализ (АПД). Метод лечения может быть изменен с АПД на ПАПД, если такая необходимость рассматривается нефрологом.
Профилактика гриппа
У взрослых и подростков (13-17 лет) со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуется коррекция дозы, которая детализирована в представленной ниже таблице.
Клиренс креатинина
Рекомендуемая доза для профилактики
>60 (мл/мин)
75 мг один раз в день
>30 до 60 (мл/мин)
30 мг (суспензия) один раз в день
>10 до 30 (мл/мин)
30 мг (суспензия) каждый второй день
≤10 (мл/мин)
Не рекомендуется (данные отсутствуют)
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
30 мг после каждого второго сеанса гемодиализа
Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе*
30 мг (суспензия) один раз в неделю
* Данные, полученные из исследований пациентов, находящихся на ПАПД; ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата будет выше, когда применяется автоматизированный перитонеальный диализ (АПД). Метод лечения может быть изменен с АПД на ПАПД, если такая необходимость рассматривается нефрологом.
Дать какие-либо рекомендации по дозированию у младенцев и детей (12 лет и младше) с почечной недостаточностью невозможно из-за отсутствия доступных клинических данных.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы, за исключением наличия средней или тяжелой степени почечной недостаточности.
Пациенты с иммунодефицитом
Для пациентов с иммунодефицитом рассматривается возможность продления сезонной профилактики до 12 недель (см. разделы «Меры предосторожности», «Побочное действие» и «Фармакодинамика»),
Способ применения:
Для приема внутрь.
Пациенты, которые не могут глотать капсулы, могут получать лечение соответствующими дозами суспензии Тамифлю®.
Применение при беременности и в период лактации
Беременность:
Грипп ассоциируется с неблагоприятными исходами для беременности и плода, с риском тяжелых врожденных мальформаций, в том числе врожденных пороков сердца. Большой объем данных о воздействии осельтамивира на беременных женщин из пострегистрационных отчетов и обсервационных исследований (более 1000 исходов с воздействием во время первого триместр
